聚丙烯酰胺易溶于冷水，相对分子质量对其不溶性的影响不太明显，但高相对分子质量的聚丙烯酰胺在浓度超过10%以后，就会形成凝胶状的结构。提高温度可以稍微促进溶解，但温度不要超过50°C，以防发生分子降解。为了获得良好的水分散性，固体聚丙烯酰胺一般制成颗粒状、微粉为宜。
如果允许先使聚丙烯酰胺分散在水溶性醇中，然后再搅拌加到水中，将会大大加快溶解速率。聚丙烯酰胺在水中的溶解速率不受pH值的影响，但如果都是部分水解的产品，pH值偏碱性，其溶解速率会稍稍增高。pH值大于*时，聚丙烯酰胺就会发生水解。水水解的聚丙烯酰胺的稀溶液不受大多数无机盐的影响，但高价盐会析出水解度为45%的聚丙烯酰胺，因为高价的金属盐与羧基形成不溶于水的盐。
聚丙烯酰胺在有机溶剂中的溶解度一般是有限的。某些化合物，如乙二醇、-、二氧六圜、丙醇胺、吗啉、丙二醇、醇——环氧乙烷加成物，对它具有有效的溶剂化作用，相当于聚合物的增塑剂。它不溶于大多数非极性有机溶剂，也不溶于丙酮和甲醇。
聚丙烯酰胺不溶于大多数有机溶液，有少数极性有机溶液除外，如-。但这些有机溶剂的溶解性有限，往往需要加热，否则无多大应用价值 。由于工业上以水溶液形式进行应用，所以聚丙烯酰胺水溶液性质十分重要。
